経口血糖降下薬シリーズ第8弾。今回は｢イメグリミン｣についてのお話です。
はじめに
イメグリミン（販売名：ツイミーグ）は、2021年6月に日本で承認され、同年9月に発売された薬剤です。そのため、執筆時点（2023年6月）での情報が限られており、今後も様々な調査・研究や臨床試験を通して、薬剤作用の実証や有効性の検証が行われていくことが予想されます。今回は、ツイミーグの製造販売元である住友ファーマ株式会社の医療関係者向けサイトや添付文書等の内容をもとに特徴をまとめてみます。
作用
イメグリミンには主に2つの作用があります。それは、①グルコース濃度依存的なインスリン分泌促進作用【膵作用】と、②肝臓・骨格筋での糖代謝の改善作用（肝臓での糖新生抑制作用と、骨格筋における糖取り込み能改善作用）【膵外作用】という2つのメカニズムによるものです。
ちなみに、販売名であるツイミーグ（TWYMEEG）は、Dual（2つ）を意味する”twin”と一般名の”imeglimin”から命名されているといいます。豆知識として知っておくと作用について覚えやすいかもしれないですね。
イメグリミンの基本骨格はメトホルミン（ビグアナイド薬）と類似しており、ミトコンドリアに作用するという点で共通しています。ミトコンドリアとは細胞内小器官の一つであり、肝臓や腎臓、筋肉、脳など代謝の活発な細胞内に存在しています。その主な働きとして、ATP（アデノシン三リン酸）という細胞内活動に必須のエネルギーを産生するという重要な役割を担っています。
インスリンを分泌する細胞（膵β細胞）は、血糖上昇に伴って糖を細胞内に取り込み、ミトコンドリアで代謝し、エネルギー（ATP）を産生し、インスリン分泌を行なっています。糖尿病患者さんでは、このミトコンドリアでのATP産生が上手くいかずに、インスリン分泌が低下してしまうと考えられています。
語弊を恐れずに一言で説明するとすれば、イメグリミンはミトコンドリア機能を改善することによって、①グルコース濃度依存的にインスリン分泌を促進し、②肝臓での糖新生抑制や骨格筋での糖取り込み能を促進することで血糖値を改善する薬剤といえます。（作用機序に関しては、NAMPT遺伝子発現増加やミトコンドリア呼吸鎖複合体1およびⅢへの作用など各種作用が関係していると推定されています。文章での説明では小難しくなってしまうため、ここでは割愛させて頂きます。なお、住友ファーマ株式会社の医療者向けサイトに解説動画がありましたので、詳細について知りたい医療従事者の方はこちらをご参照下さい）
ここまでの話をまとめると以下のようになります。
・イメグリミンは2021年6月に承認、同年9月に販売開始された比較的に新しい薬剤。
・グルコース濃度依存的にインスリン分泌促進、肝臓・骨格筋での糖代謝の改善という二つの作用がある。
・販売名（ツイミーグ）は二つの作用を意味する”twin”と一般名の”imeglimin”に由来している。
・メトホルミン（ビグアナイド薬）と基本骨格が似ている。
・ミトコンドリアを介した各種作用により血糖値を改善する。
メトホルミンとの共通点がある一方で、異なる点も多くあると言われています。例えば、メトホルミンが膵外作用のみを示すことに対し、イメグリミンは膵作用と膵外作用の両方を併せ持つという特徴があります。また、乳酸代謝に関していうと、メトホルミンにはミトコンドリアのグリセロール-3-リン酸デヒドロゲナーゼ(mGPDH)という酵素の働きを阻害する働きがあり、乳酸が蓄積しやすいため脱水状態時等に乳酸アシドーシスを引き起こすリスクがあります。一方、ツイミーグにはmGPDH抑制作用がないため、比較的に乳酸アシドーシスを起こしにくいと考えられています。
適応
2型糖尿病に用いるとされています。
副作用
・グルコース濃度依存的にインスリン分泌を促進するため、単剤での低血糖リスクは少ないと考えられています。しかし、他の経口血糖降下薬やインスリン製剤との併用で低血糖を生じる可能性があるため注意が必要です。
・主な副作用としては、胃腸障害（悪心・嘔吐、下痢・便秘など）が挙げられます。特に、ビグアナイド薬との併用で胃腸障害が多く認められる傾向があると言われています（詳細はツイミーグの添付文書参照）
特徴・留意点
・作用機序をふまえると、ツイミーグは腎機能が低下した人にも使用しやすい薬剤であると推測されます。しかしながら、添付文書には『腎機能障害のある患者では、腎機能障害の程度に応じて腎臓からの排泄が遅延し、本剤の血中濃度が上昇する。中等度又は重度(eGFRが45mL/min/1.73m2未満)の腎機能障害のある患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施しておらず、投与は推奨されない』と記載されており、腎機能障害を有する患者への使用に関しては慎重を期す必要があると言えます。
・ツイミーグと他の2型糖尿病治療薬（DPP-4阻害薬、SGLT2阻害薬、ビグアナイド薬、SU薬、グリニド薬、α-GI薬、チアゾリジン薬、GLP-１受容体作動薬）との併用における安全性及び有効性に関する比較試験が行われおり、併用する薬剤によってHbA1cの下がり方は異なることが示されています。その中では、DPP-4阻害薬の組み合わせが最も効果が高い一方で、GLP-1受容体作動薬との組み合わせにおいてはあまり併用効果が認められなかった、とされています。
まとめ
今回の記事を執筆するにあたり、メトホルミンについても改めて調べる機会になりました。糖尿病治療薬の中でもメトホルミンの歴史は長く、臨床での使用頻度も多く確かなエビデンスを併せ持つ薬剤であるものの、作用機序に関して今なお新しい論文が発表されていると知り、まだまだ解明されていないことが多いということに驚きを感じました。イメグリミン（ツイミーグ）に関しても、詳細な作用機序や併用薬との効果など様々な面について研究途上であり、今後も情報がアップデートされていくことが予想されるため、今後もそういった情報をキャッチできるようにアンテナの感度を上げて日頃の学習を継続していきたいと思います。
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